תרופות מסוג ארטמיסינין במוות תאי גידול: מנגנונים, טיפול משולב עם ביולוגיקלים ומסירת ננו-חלקיקים

תקציר

ארטמיסינין, התרופה הנוגדת מלריה המפורסמת ביותר שהופקה במקור מ-לענה, מציגה גם תכונות נוגדות גידול סרטן במערכת חיים ובתרבית תאים. לשם שיפור התמיסות והביו-זמינות שלה, הופקו מספר נגזרים.

עם זאת, לצורך חשיפת המנגנון הנוגד סרטן ושיפור היעילות של תרופות מסוג ארטמיסינין אלו, בוצעו מחקרים בשנים האחרונות.

בסקירה זו, אנו מספקים תחילה סקירה של ההשפעה של תרופות מסוג ארטמיסינין על דרכי המוות המונעות בתא, שיכולות לחשוף גישות טיפוליות חדשות.

לאחר מכן, כדי להתגבר על החסרונות של תרופות מסוג ארטמיסינין, אנו מסכמים את ההתקדמות האחרונה בשני גישות טיפוליות שונות, כלומר הטיפול המשולב עם תרופות ביולוגיות המשפיעות על המוות המונע בתא, ו, ושימוש בננו-משאיות כמערכות מסירת תרופות.

לגבי הגישה הראשונה, אנו מדוברים על העליונות של טיפולים משולבים לעומת מונותרפיה בתאי סרטן על פי ההשפעות שלהם על המוות 

הממונע בתא. לגבי הגישה השנייה, אנו מספקים סקירה ממוחשבת של מקרמים לעיצוב ננו-משאיות המשמשים למסירת תרופות מסוג ארטמיסינין, כולל ננו-חלקיקים מבוססים על אינורגניקה, ליפוזומים, מיסלות, ננו-חלקיקים מבוססים פולימר, ננו-חלקיקים מבוססים פחמן, משאיות שומניות מבנה-ננו וניוזומים.

שתי הגישות הן הביאו לממצאים מבטיחים במערכת חיים ובתרבית תאים, ומספקות בסיס מדעי חזק למחקר נוסף ולניסויים קליניים עתידיים.

מילות מפתח: ארטמיסינין, מוות מונע בתא, טיפול
משולב, מסירת ננו-חלקיקים

לכתבה המלאה לחץ

 

ארטמיסינינים כטיפול חדשני נגד סרטן: מיקוד למגיפת סרטן עולמית באמצעות שימוש מחדש בתרופות

אנגיוגנזה ממלאת תפקיד חיוני בצמיחה והתפתחות של תאי סרטן. תאי גידול מבודדים ללא תזונה נאותה ואספקת חמצן מציגים הגבלת גדילה של כ-1-2 מ"מ. תאי סרטן דורשים גירויים פרו-אנגיוגניים כגון מטלופרוטאינז (MMP) וגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF) והפחתה בגורמים אנטי-אנגיוגניים כגון תרומבוספונדין ומעכבי רקמות של מטלופרוטאינז (TIMP) כדי לשמור על אספקת דם בת קיימא הנדרשת לגדילה (Hanahan & ויינברג, 2011). בתנאים היפוקסיים, הגורם המושרה בהיפוקסיה (HIF-1α) ו-NF-κB מופעלים וכתוצאה מכך לשעתוק של VEGF ואנגיוגנזה. הוכח כי ארטמיסינינים מפחיתים את רמות HIF-1α ו-VEGF בתאי גזע עובריים של עכברים (Wartenberg et al., 2003). במודל של קרצינומת ריאות של עכבר, מתן ארטמיסינין הביא להפחתה ב-VEFG-C ובלימפאנגיוגנזה (Wang et al., 2008). Artesunate גם דיכא אנגיוגנזה וצמיחת גידול ובמודל עכבר של סרקומה של Kaposi (KS-IMM) (Dell’Eva et al., 2004) ובמודל חולדה של מודל גליומה (Wu et al., 2009). הוכח כי Artesunate מפעיל השפעות אנטי-אנגיוגניות על תאי סרטן הכליה במבחנה באופן תלוי מינון (Jong Da et al., 2015). לאחר טיפול ב-artesunate, גידולי תאי כליה במודל xenograft תת עורי הראו ירידה ברמות של סמן התפשטות Ki-67 והפחתה בצפיפות המיקרו-כלי הממוצעת בהשוואה לביקורות.

קישור בלחיצה

תרופות מסוג ארטמיסינין במוות תאי גידול: מנגנונים, טיפול משולב עם תרופות ביולוגיות ומשלוח ננו-חלקיקים

תַקצִיר

ארטמיסינין, התרופה המפורסמת ביותר נגד מלריה שהופקה בתחילה מ-Artemisia annua L., מציגה גם תכונות אנטי-גידוליות in vivo ו-in vitro. כדי לשפר את המסיסות והזמינות הביולוגית שלו, סונתזו נגזרות מרובות. עם זאת, כדי לחשוף את המנגנון האנטי-גידולי ולשפר את היעילות של תרופות אלו מסוג ארטמיסינין, נערכו בשנים האחרונות מחקרים. בסקירה זו, אנו מספקים תחילה סקירה כללית של ההשפעה של תרופות מסוג ארטמיסינין על מסלולי המוות המוסדרים של התא, אשר עשויות לחשוף גישות טיפוליות חדשות. לאחר מכן, כדי להתגבר על החסרונות של תרופות מסוג ארטמיסינין, אנו מסכמים את ההתקדמות האחרונה בשתי גישות טיפוליות שונות, כלומר הטיפול המשולב עם תרופות ביולוגיות המשפיעות על מוות תאי מוסדר, והשימוש בננו-נשאים כמערכות מתן תרופות. עבור הגישה הקודמת, אנו דנים בעדיפות של טיפולים משולבים בהשוואה למונותרפיה בתאי גידול בהתבסס על השפעותיהם על מוות תאי מווסת. עבור הגישה האחרונה, אנו נותנים סקירה שיטתית של עקרונות תכנון ננו-נשאים המשמשים לאספקת תרופות מסוג ארטמיסינין, כולל ננו-חלקיקים על בסיס אנאורגני, ליפוזומים, מיצלות, ננו-חלקיקים על בסיס פולימרים, ננו-חלקיקים על בסיס פחמן, נשאי שומנים בננו-מבנה וניוזומים. שתי הגישות הניבו ממצאים מבטיחים in vitro ו-in vivo, המספקים בסיס מדעי חזק למחקרים נוספים וניסויים קליניים קרובים.

מילות מפתח: ארטמיסינין, מוות תאים מוסדר, טיפול משולב, משלוח ננו-חלקיקים

קישור בלחיצה

ארטמיסינין ומוות תאים מוסדר בסרטן

ארטמיסינין כתרופה פוטנציאלית נגד גידולים נחקר במשך עשרות שנים. נעשה מאמץ ניכר להבין את המנגנון של מוות תאי המושרה על ידי ART, שבו, RCD משך תשומת לב רבה. RCD הוא תהליך קטלני שגורם לחיסול תאים לא רצויים באמצעות השפעות מובנות של תוכניות פיזיולוגיות (המכונה מוות תאי מתוכנת), או מוות של תאים הנגרם על ידי הלחץ התוך תאי או החוץ תאי [25,26]. בין כל סוגי RCD המסווגים, מוות תאי המושרה על ידי תרופות מסוג ART נקשר לאפופטוזיס, פרופטוזיס, אוטופגיה, נקרופטוזיס ופירופטוזיס כפי שנסקר בסעיפים הבאים.

קישור בלחיצה

ארטמיסינינים כטיפול חדשני נגד סרטן: מיקוד למגיפת סרטן עולמית באמצעות שימוש מחדש בתרופות

קישור

מיומנו של מורה לביולוגיה בדימוס: על סרטן הדם בו לקיתי ועל Artemisia צבי אורלן "לא אמות כי אחיה ואספר מעשי יה יסור יסרני יה ולמוות לא נתנני" (תהילים קיח 17,18) יום אחד לפני למעלה מארבע שנים, אני יושב מול צג המחשב ולפתע חשך עלי עולמי… הפסקתי לראות… סביבי חושך פתאומי באמצע היום… הבנתי שקרה לי משהו, חשבתי אולי אירוע מוחי…התרוממתי ופילסתי דרכי בחשיכה אל המיטה בחדר הסמוך, התיישבתי על המיטה, קראתי לאשתי וביקשתי ממנה שתתקשר לרופא המשפחה ותספר לו שהפסקתי פתאום לראות…. הרופא הורה לה להעביר אותי מיד לחדר מיון….אחרי מספר דקות בעוד אשתי מדברת עם הרופא הרגשתי בנצנוץ אור ופתאום חזר אלי מאור עיני וכאילו שום דבר לא קרה. צעקתי לאשתי שתגיד לרופא שראייתי חזרה… הרופא עמד על דעתו ושלח אותי לבית החולים. בדרך בעודי באמבולנס שוחחתי עם האחות המלווה על מנת לבחון האם נשארתי שלם… שהיתי בבית החולים מספר ימים ועברתי בדיקות מקיפות. באחד הימים מופיעה ליד מיטתי רופאה מהמחלקה ההמטואונקולוגית ומספרת לי: "מצאנו בבדיקות הדם שלך שיש לך יותר מידי לימפוציטים ופחות מידי נויטרופילים וזה אחד הסימנים שאתה לוקה בסרטן דם הקרוי( (C.L.L Chronic lymphocytic leukemia !" בינתיים אתה יכול להמשיך לחיות כרגיל אך עליך להיות במעקב צמוד במחלקה האונקולוגית שלנו. כך הגעתי למחלקה לבדיקות תקופתיות כל שלושה חודשים במשך כשלוש שנים וכל הזמן תמונת הדם נשארה אותה תמונה . במשך כל אותו זמן היה ההמוגלובין נמוך וטופלתי באריתרופוייטין כדי להביאו למצב נורמלי. בו בזמן חלו שינויים בבלוטות הלימפה ונוצרו בהן גושים קשים שהלכו ותפחו עד שהגיעו לממדים גדולים שממש הפריעו לתפקודים שוטפים. לפני כשנה וחצי הציעה לי מנהלת המחלקה האונקולוגית לקבל טיפול תרופתי לבעיה. שאלתי אותה מה טיבה של התרופה והיא השיבה תרופה ציטוטוקסית. סירבתי ואמרתי לה, שאם היא חושבת שהגיע הזמן לתת טיפול, אני אבחר בטיפול שנראה לי, והמחלקה תמשיך לבדוק את מצבי, כמו שהיה עד היום. מנהלת המחלקה ד"ר אטיאס הסכימה. פניתי למיודעי ד"ר מרדכי הוכברג סיפרתי לו את המקרה והוא היפנה אותי למוריס בבית מרקחת נצח ישראל בתל אביב המייבא תרופה חדשנית לסרטן מצמח הגדל בסין. בשיחה טלפונית, מוריס אישר לי שיש לו את התרופה מסין במלאי. ושעלותה כ- 300 שקל בחודש. לשאלתי מהו הצמח ממנו רוקחים את התרופה הוא ענה -Artemisia הגדלה בסין. הודיתי לו וסיפרתי שאצלי בגינה גדלה Artemisia arborescensהקרויה בעברית לענה שיחנית ובלשון העם "שיבה", והחלטתי לנסות תחילה את הלענה שלי… חיפשתי במנוע החיפוש Googleבאמצעות המשפט: Artemisia cure Cancer וקיבלתי כמה אלפי מקורות מרתקים בין השאר מסופר בהם על תרופה ישנה למחלת המלריה שנתגלתה בסין, שקיבלה עדנה במחקר באוניברסיטאות בארה"ב בחקר מחלת הסרטן… מאז אותו יום התחלתי לשתות "תה שיבה" שתי כוסות ביום אחת בבוקר ואחת בערב. לא המתקתי את טעם הלענה – א. משום שמצאתי במאמרים רבים שצריכת סוכר מחלישה את מערכת החיסון ב.משום שאהבתי את המשקה הזה כמו שהוא… כחודש אחרי תחילת שתיית "השיבה" בבדיקת הדם הראשונה חל מהפך. תמונת הדם השתנתה למצב נורמלי. (אחוז הלימפוציטים ואחוז הנויטרופילים לא חרגו מהעקומה הנורמלית) . אבל בלוטות הלימפה עדיין היו נפוחות וקשות כך המשכתי עוד מספר חודשים לשתות "תה שיבה" ובלוטות שהגיעו בחלקן לגודל אגרוף קטנו ונמוגו לאיטן … היום גם האנקולוגית שבדקה אותי לא מצאה שום זכר למה שהיה…מזה כחצי שנה שנעלמו סימני המחלה. לפני קרוב לשנה קיבלתי את זריקת האריתרופוייטין האחרונה ורמת ההמוגלובין בגבולות העקומה הנורמלית. למעוניינים ברשימת ספרות בנושא: חפשו במנוע החיפושGoogle בעזרת המשפט:Artemisia cure Cancer ותקבל מקורות מרתקים רבים. מוקדש בתודה מקרב לב למחלקה פנימית ג' במרכז הרפואי בני ציון בחיפה בראשות ד"ר אפרת וולפוביץ וסגנה ד"ר טוב, למחלקה ההמטו-אונקולוגית בראשות ד"ר אטיאס, לראש מחלקת הנפרולוגיה ד"ר שמעון שטרוך ולרופאת המשפחה שלי ד"ר ליאורה שבתאי, על טיפולם המסור במצוקותי שנעלמו בינתיים. ד"ר צבי אורלן, מורה לביולוגיה בדימוס. [email protected]

מדענים מפתחים תרכובת חדשה להורג סרטן מצמח לענה
חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון עדכנו רפואה סינית מסורתית כדי ליצור תרכובת ספציפית יותר מפי 1,200 בהריגת סוגים מסוימים של תאים סרטניים מאשר תרופות הזמינות כיום, מה שמבשר על האפשרות של תרופה כימותרפית יעילה יותר עם מינימום תופעות לוואי.
התרכובת החדשה מעניקה טוויסט חדשני לתרופה הנפוצה נגד מלריה ארטמיסינין, המופקת מצמח הלענה המתוקה (Artemisia annua L). לענה מתוקה נעשה שימוש ברפואה סינית בצמחי מרפא במשך 2,000 שנה לפחות, והיא נאכלת בסלטים בחלק ממדינות אסיה.
המדענים צירפו לארטמיסינין מכשיר איתור כימי שמכוון את התרופה באופן סלקטיבי לתאים סרטניים, וחוסך על תאים בריאים. התוצאות פורסמו באינטרנט ב-5 באוקטובר בכתב העת Cancer Letters.
"התרכובת היא כמו סוכן מיוחד שמטמין פצצה בתוך התא", אמר Tomikazu Sasaki, פרופסור לכימיה ב-UW ומחבר בכיר של המחקר.

קישור בלחיצה

חזרה